慢性乙型肝炎（chb）给全球带来了严重的疾病负担。在我国肝硬化患者中，由乙型肝炎病毒（hbv）感染所致患者大约占到77%[1]。肝硬化患者如未接受及时有效的抗病毒治疗，出现肝功能衰竭、肝细胞癌（hcc)和其他并发症的风险较大。
因此，目前指南对于肝硬化患者的抗病毒治疗适应证推荐也较普通chb患者更为积极。《中国慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推荐代偿期肝硬化患者只要hbv dna阳性就启动抗病毒治疗；失代偿期肝硬化患者只要hbsag阳性就要启动抗病毒治疗[1]。
但近年来的一些研究发现，未达到指南抗病毒治疗适应证的肝硬化患者仍有较高疾病进展风险，由此提出疑问：对于肝硬化患者的抗病毒治疗是否可以更加积极？
作为“治不治”系列的最后一期，我们邀请到空军军医大学西京医院的韩英教授和大家一同探讨这一话题。
未治疗的肝硬化患者疾病进展风险高
去年美国肝病研究协会（aasld）年会上发表的一项来自斯坦福大学医学中心的研究发现，在新发hcc的未治chb患者中，竟然有近60%不符合aasld（2018年版）指南治疗指征[2]。
研究回顾性分析了2000年-2019年该中心共1915例chb患者治疗的数据，其中1361例患者接受了核苷（酸）类似物（na）治疗，539例患者未接受na治疗。而在未接受na治疗的患者中有79例（22%）进展为hcc，460例未发生hcc。
hcc 患者中曾因不符合指南治疗指征而未接受过抗病毒治疗的患者占比高
作者对这79例患者进一步分析后发现，有59% (47/79) 在最初就诊时因不符合aasld（2018年版）指南治疗指征而未曾接受抗病毒治疗，其中12例患者无肝硬化，hbv dna≤2000 iu/ml且谷丙转氨酶（alt）≤uln（正常值上限），另35例患者虽然存在代偿期肝硬化，但检测不到hbv dna（如上图所示）。
由此看出，虽然这些检测不到hbv dna的代偿期肝硬化患者未达到抗病毒治疗指征[3]，但实际上这部分患者仍有进展为hcc的风险。作者认为应该进一步调整指南治疗指征，对这部分患者更加积极地启动抗病毒治疗。
以往有研究显示，血清hbv dna水平和hbsag水平是chb患者发生肝硬化、hcc的独立风险因素[4,5]。
但今年3月份发表在《中华肝脏病杂志》上的一项研究发现，低病毒载量（hbv dna≤2000 iu/ml）、检测不到hbv dna甚至hbsag已经消失的肝硬化患者仍然具有疾病进展的风险[6]。
研究共纳入481例未经抗病毒治疗的低病毒载量（hbv dna≤2000 iu/ml）hbv相关肝硬化患者，并对他们的临床特征（包括年龄、病毒学指标、并发症以及合并症等）进行了分析。
结果显示，在481例低病毒载量的患者中，341例hbv dna阴性，95例hbsag阴性，这些患者总体并发症（包括脾功能亢进、食管-胃底静脉曲张、腹水、hcc等）的发生率分别为 82.7%和85.3%。
此外，尽管大部分患者hbv dna水平较低甚至低于检测下限，但总的来讲，hbv相关肝硬化患者的肝功能损害程度仍比较严重，主要体现在总胆红素及alt水平升高上。
这也就意味着，chb患者进展至肝硬化，相关并发症发生风险也随之升高。因此，临床上对这部分患者需密切监测，预防相关并发症的发生，同时也应注意低病毒载量hbv相关肝硬化患者的早期抗病毒治疗。
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hbv相关肝硬化患者抗病毒治疗的重要性
越来越多的循证医学证据[7]表明，早期、长期的抗病毒治疗可稳定肝硬化患者肝功能，控制疾病进展，延长生存时间，减少终末期肝病的产生，甚至完全逆转肝脏纤维化。
2013年《柳叶刀》上的一项研究对长期抗病毒治疗是否有助于实现hbv相关肝纤维化/肝硬化逆转进行了探讨[8]。
研究共纳入641例chb患者，这些患者被随机分配接受富马酸替诺福韦酯（tdf）或阿德福韦酯（adv）治疗48周后，再进行为期7年的tdf开放标签治疗，评估这些患者肝脏组织学改善（knodell坏死性炎症评分降低≥2分且无纤维化进展）及纤维化逆转（ishak纤维化评分下降≥1分）情况。
共有348例患者同时有基线和治疗第240周的活检结果。240周时，304例（87%）出现组织学改善，176例（51%）出现纤维化逆转（p<0.0001）。
值得注意的是，96例基线存在肝硬化（ishak评分5或6）的患者中有71例（74%）在240周时不再有肝硬化。
348例患者在基线和240周时，肝脏组织学和纤维化改善情况
这也提示，hbv相关肝硬化患者尽早启动抗病毒治疗有助于实现肝纤维化/肝硬化逆转，临床上应予以重视。
既然尽早接受抗病毒治疗可以改善hbv相关肝硬化患者的不良结局，那么如果让每一位这样的患者都接受抗病毒治疗，结果会怎样呢？
在今年亚太肝脏研究协会（apasl）年会上，来自韩国的科研团队就探讨了扩大抗病毒适应证对疾病负担的影响[9]。
研究利用progress模型对hbv疾病进展以及死亡率进行了评估。假设指南适应证扩大为每一位肝硬化患者均需要治疗，且70%符合适应证的患者接受治疗，那么，与基础方案（现行治疗指征及诊疗方案）相比，到2035年估计可以挽救11800人的生命，且具有很高的成本效益。这提示，hbv相关肝硬化患者治疗或可更加积极，以期进一步降低疾病进展风险。
综上所述，目前仍有部分hbv相关肝硬化患者不符合指南治疗指征。临床上应对hbv dna水平较低或者检测不到的hbv相关肝硬化患者予以高度重视，根据患者情况考虑是否尽早启动抗病毒治疗。
